水楊酸鈉的新用途的制作方法

專利名稱：水楊酸鈉的新用途的制作方法

技術領域：本發明涉及生物技術與醫學應用領域，具體涉及水楊酸鈉作為重組鏈激酶外用制劑中促滲劑的用途及相關應用。

背景技術：水楊酸鈉作為一種常用的解熱鎮痛及非留體抗炎鎮痛藥，其作用機制與阿司匹林相似，通過抑制環氧合酶，減少前列腺素的合成，起到抗炎、抗風濕和解熱鎮痛作用。其抗炎抗風濕作用與阿司匹林相似，但解熱、鎮痛作用較弱。重組鏈激酶是一種采用重組DNA技術制備的蛋白類藥物，其作用機理是與纖溶酶原以1 1克分子比結合成復合物，然后把纖溶酶原激活成纖溶酶，纖溶酶催化血栓主要基質纖維蛋白水解，從而有效、特異地溶解血栓，達到治療血栓性疾病的效果。目前臨床使用劑型為凍干粉針劑，用于急性心肌梗塞、深靜脈血栓等血管再通，尚無其經皮給藥的相關報道。痔是最常見影響人們健康和生活質量的疾病之一，也是世界范圍內發病率最高的直腸疾病之一，近年來我國的發病率每年大約以16%的幅度上升。目前，90%以上的痔瘡通常采用非手術療法進行治療。用于治療痔瘡的藥物種類較多，化學合成類藥物多為口服劑型而易導致全身性不良反應的發生；中藥類栓劑或軟膏劑不良反應輕，主要通過清熱解毒、止血生肌而達到消腫止痛的效果，但由于療程較長且停藥后易反復，而致患者必須長期用藥方可顯效；且栓劑尚有使用不適、用藥時間局限等不便，相比而言，軟膏劑或膜劑等外用制劑更易為患者所接受。

發明內容

本發明的目的是克服現有技術中的缺陷，提供一種水楊酸鈉的新用途及相關應用。本發明首先公開了水楊酸鈉作為外用制劑中促滲劑的用途，所述外用制劑為以重組鏈激酶為主要藥效成分的治療痔類疾病的外用制劑。其中，重組鏈激酶系由高效表達鏈激酶基因的大腸肝菌，經發酵、分離和高度純化后制得，純度> 95% (HPLC法、電泳法)。所述痔類疾病是指人體直腸末端粘膜下和肛管皮膚下靜脈叢發生擴張和屈曲所形成的柔軟靜脈團，包括內痔、外痔、混合痔，是肛門直腸底部及肛門粘膜的靜脈叢發生曲張而形成的一個或多個柔軟的靜脈團的一種慢性疾病。進一步的，所述水楊酸鈉在外用制劑中的含量為0. 01-3%，優選0. 1-2. 5%。本發明還進一步公開了一種治療痔類疾病的外用制劑，其主藥成分是濃度為 80000IU-180000IU/G的重組鏈激酶，優選100000IU-150000IU/G。所述外用制劑還含有重量百分比含量為0. 01-3%的水楊酸鈉作為促滲劑，優選0. 1-2. 5%。所述外用制劑可以為經皮給藥制劑或經腔道粘膜給藥制劑，進一步的，所述外用制劑為軟膏劑或栓劑。由于重組鏈激酶蛋白存在分子量大、易失活、易降解、不易經皮滲透等缺陷，配制外用制劑在穩定性、滲透性、吸收率等方面不易達到要求，經研究，優化的輔料配方是將十八醇、單甘酯、凡士林、液狀石蠟、甘油、司盤、水楊酸鈉和尼泊金乙酯共同作為輔料，其中，水楊酸鈉作為促滲劑，該優化配方的外用制劑在穩定性、滲透性、吸收率方面均表現出色，且局部刺激性、過敏性等不良反應發生率極低。作為優選方案之一，本發明的治療痔類疾病的外用制劑為經皮給藥軟膏劑，其主藥成分為濃度為100000IU-150000IU/G的重組鏈激酶，所述軟膏劑中包括下列重量百分含量的輔料組分(以軟膏劑的總重量為基準計)十八醇5-20%單甘酯3-15%凡士林2-20%液狀石蠟2-10%甘油5-10%司盤0.5-2%尼泊金乙酯 0.05-0.5%水楊酸鈉0.1-2.5%。注射用水余量本發明的軟膏劑的制備方法為1)按處方量稱取已滅菌的十八醇、單甘酯、凡士林、液狀石蠟、司盤、尼泊金乙酯， 加熱使完全熔融，攪勻，過篩去雜質，作為分散相I ；2)另取一容器，稱取已滅菌的甘油、水楊酸鈉與注射用水混勻，水浴加熱溶解，過篩，作為分散相II。3)然后，將溫度控制在70-80°C，采用真空均質的方法，使1)，幻兩相混勻并乳化且微粒的粒徑控制在200nm-3 Μ M ；4)將重組鏈激酶進行蛋白保護后，經除菌處理；5)將上述步驟幻獲得的乳化物繼續攪拌并冷卻至30-35°C時，加入步驟4)中已經過處理的主藥成分重組鏈激酶，使其混勻，繼續攪拌并自然冷卻至室溫即得產品。以上制備方法得到的軟膏劑微粒的粒徑極細，易于穿透皮膚，提高吸收率；且本發明中使用了更適宜于重組鏈激酶的促滲劑水楊酸鈉，使得主藥到達作用部位的濃度大大提高，藥效顯著增強。作為優選方案之二，本發明的治療痔類疾病的外用制劑為栓劑，其主藥成分為濃度為100000IU-150000IU/G的重組鏈激酶，所述栓劑中還包括下列重量百分含量的輔料組分(以栓劑的總重量為基準計)氫化椰油甘油混合酯 75-95%司盤0.5-2.0%尼泊金乙酯0.05-0.5%水楊酸鈉0.1-2.5%注射用水余量

本發明的栓劑的制備方法為1)按處方量稱取已滅菌的氫化椰油甘油混合酯、司盤、尼泊金乙酯，加熱使完全熔融，攪勻，過篩去雜質，備用。2)將水楊酸鈉溶于注射用水，水浴加熱溶解后，將此溶液加入上述1)中的混合物中，攪勻。3)將重組鏈激酶進行蛋白保護后，經除菌處理；4)將上述步驟幻獲得的混合物繼續攪拌并冷卻至30-35°C時，加入步驟幻中已經過處理的主藥成分重組鏈激酶，攪拌使其混勻，然后灌裝入栓劑模具中，使其自然冷卻至室溫即得產品。本發明的外用制劑采用基因工程技術制備的重組鏈激酶為原料，經加入適宜的促滲劑，制成吸收良好療效顯著的外用制劑，經皮或粘膜給藥用于痔類疾病的治療。本發明中，發明人應用不同的促滲劑制備的重組鏈激酶軟膏進行了經皮滲透試驗，并與未加促滲劑進行對照研究。結果表明，采用水楊酸鈉作為促滲劑制備的重組鏈激酶軟膏，透皮效果最佳。本發明的軟膏劑，通過局部涂布于痔瘡表面，經藥物滲透，可定向作用于痔核，使血栓溶解、血腫消融、疼痛減輕，具有療程短、療效顯著、不良反應率低的優點。由于采用了真空均質的方法，使得該軟膏劑的微粒極為細小，而采用蛋白保護劑進行預處理的重組鏈激酶，在制劑中則更為穩定，在促滲劑水楊酸鈉的協同作用下，極易穿透皮膚屏障，直達作用部位，發揮良好的藥效。本發明的栓劑，通過腔道給藥，在機體正常體溫下，能迅速軟化熔融，或溶解于分泌液，逐漸釋放藥物而產生治療作用，更便于內痔及混合痔的治療。

具體實施例方式以下列舉具體實施例以進一步闡述本發明，應理解，實例并非用于限制本發明的保護范圍。實施例1小鼠透皮吸收試驗研究取健康雄性昆明種小鼠，體重20_25g，將其斷頸處死，用剪刀將腹部的毛剪去，并用刮刀刮凈，取下腹部皮膚，去除皮下組織及脂肪，檢查鼠皮完整性(不得有任何破損)，用生理鹽水洗凈，平鋪于鋁箔上，-20°C條件下保存備用。采用雙室滲透擴散裝置，離體皮膚角質層面向上，固定于兩室之間。接收室內加入適量的蛋白穩定緩沖液，以300轉/分的速度進行磁力攪拌，一側連接上傾管道，使取樣后可補充接收液。擴散室內加入IX IO5IU重組鏈激酶和不同的促滲劑(見表1)，均勻涂布于皮膚表面。整個裝置置于33°C恒溫水浴中，分別于第1，2，3，4，6，他從接收室取樣:3ml，并補充等量預熱至33°C的緩沖液，將樣品進行蛋白含量測定。結果顯示，采用水楊酸鈉作為促滲劑時，重組鏈激酶透皮滲透效果最好。表1不同配方的經皮累積透過量(Mg/Ml)

權利要求

1.水楊酸鈉作為外用制劑中促滲劑的用途，所述外用制劑為以重組鏈激酶為主要藥效成分的治療痔類疾病的外用制劑。

2.如權利要求1所述水楊酸鈉的用途，其特征在于所述外用制劑為經皮給藥制劑或經腔道粘膜給藥制劑。

3.如權利要求1所述水楊酸鈉的用途，其特征在于所述外用制劑為軟膏劑或栓劑。

4.一種治療痔類疾病的外用制劑，其主藥成分是濃度為80000IU-180000IU/G的重組鏈激酶，所述外用制劑還含有重量百分比含量為0. 01-3%的水楊酸鈉作為促滲劑。

5.如權利要求4所述的外用制劑，其特征在于，所述重組鏈激酶的優選濃度為 100000IU-150000IU/G。

6.如權利要求4所述的外用制劑，其特征在于，所述水楊酸鈉的優選重量百分比含量為 0. 1-2. 5%。

7.如權利要求4所述的外用制劑，其特征在于，所述外用制劑為經皮給藥軟膏劑，其主藥成分為濃度為100000IU-150000IU/G的重組鏈激酶，所述軟膏劑中包括下列重量百分含量的輔料組分十八醇5-20%單甘酯3-15%凡士林2-20%液狀石蠟 2-10% 甘油5-10%司盤0.5-2%尼泊金乙酯 0.05-0.5% 水楊酸鈉 0.1-2.5% 注射用水余量。

8.如權利要求7所述外用制劑，其特征在于，所述經皮給藥軟膏劑采用包括下列步驟的方法制得1)按配方稱取已滅菌的十八醇、單甘酯、凡士林、液狀石蠟、司盤、尼泊金乙酯，加熱使完全熔融，攪勻，過篩去雜質，作為分散相I ；2)另取一容器，稱取已滅菌的甘油、水楊酸鈉與注射用水混勻，水浴加熱溶解，過篩，作為分散相II。3)然后，將溫度控制在70-80°C，采用真空均質的方法，使I，II兩相混勻并乳化且微粒的粒徑控制在200nm-3 Μ M ；4)將重組鏈激酶進行蛋白保護后，經除菌處理；5)將上述步驟幻獲得的乳化物繼續攪拌并冷卻至30-35°C時，加入步驟4)中已經過處理的主藥成分重組鏈激酶，使其混勻，繼續攪拌并自然冷卻至室溫獲得產品。

9.如權利要求4所述的外用制劑，其特征在于，所述外用制劑為栓劑，其主藥成分為濃度為100000IU-150000IU/G的重組鏈激酶，所述栓劑中還包括下列重量百分含量的輔料組分氫化椰油甘油混合酯 75-95% 司盤0.5-2.0%尼泊金乙酯0.05-0.5%水楊酸鈉0.1-2.5%注射用水余量。

10.如權利要求9所述的外用制劑，其特征在于，所述栓劑采用包括下列步驟的制備方法制得1)按處方量稱取已滅菌的氫化椰油甘油混合酯、司盤、尼泊金乙酯，加熱使完全熔融， 攪勻，過篩去雜質，備用。2)將水楊酸鈉溶于注射用水，水浴加熱溶解后，將此溶液加入上述1)中的混合物中， 攪勻。3)將重組鏈激酶進行蛋白保護后，經除菌處理；4)將上述步驟幻獲得的混合物繼續攪拌并冷卻至30-35°C時，加入步驟幻中已經過處理的主藥成分重組鏈激酶，攪拌使其混勻，然后灌裝入栓劑模具中，使其自然冷卻至室溫獲得產品。